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	HiT
	HIT
	HAT (heparin-associated thrombocytopenia)

	Serum
	Citratplasma

Enzymimmunoassay: Autoantikörper gegen den Plättchenfaktor 4-Heparin-Komplex (PF4-Heparin-ELISA)

funktionelle Tests: Serotonin-Freisetzungs-Assay: frisch isolierte mit 14C-Serotonin beladene Thrombozyten von gesunden Spendern Zugabe von Citratplasma von einem Patienten bei HiT II → PF4-Heparin-Autoantikörper-Komplex induzieren eine Serotonin-Ausschüttung. HIPA-Test (Heparin-induced Platelet Activation): die Aktivierung der frisch isolierten Thrombozyten von gesunden Spendern durch den PF4-Heparin-Autoantikörper-Komplex wird photometrisch gemessen

	Autoantikörper gegen den Plättchenfaktor 4-Heparin-Komplex: negativ
	funktionelle Tests: negativ

3 Kriterien müssen erfüllt sein: aktuelle oder kürzliche Heparin-Behandlung Es besteht eine klinische Manifestation (meistens: Thrombozytopenie). Nachweis von Antikörpern gegen den Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor 4

	Vor jeder Heparingabe muss die Thrombozytenzahl als Ausgangswert bestimmt werden.
	der isolierte Nachweis von Autoantikörpern ist allein nicht beweisend für eine HiT II
	Bis zum Beweis des Gegenteils muss JEDER Thrombozytenabfall nach Heparingabe auf weniger als 50 % des Ausgangswertes bzw. auf absolute Werte < 100 Thrombozyten/nl als HiT II angesehen werden
	vor Diagnostik einer HiT II Ausschluss einer EDTA-abhängigen Pseudothrombozytopenie aus Citratblut!
	Patienten mit einer HiT II in der Anamnese dürfen weder therapeutisch noch prophylaktisch mit Heparin behandelt werden

	Prävalenz der heparininduzierte Thrombozytopenie bei Patienten mit unfraktioniertem Heparin → 5 % der Fälle bei Patienten mit nieder-molekularem Heparin →  1 % der Fälle
	Mortalität der HIT bei 20%, bei frühzeitiger Diagnose und aktueller Therapie 6-7%

durch Heparin induziertes immunvermitteltes Syndrom → Autoantikörper gegen ein Komplex aus Plättchenfaktor 4 und Heparin → Komplexe binden an den IgG-Fc-Rezeptor der Thrombozyten → Thrombozytenaktivierung → Thrombozyten bilden prokoagulatorische Mikropartikel und schütten erneut Thrombozytenproteine (PF4) aus, 2 Effekte: → PF4 bindet und neutralisiert freies Heparin → PF4 bindet Heparansulfat (im Fuzzy Coat der Endothelzellmembran) → Aktivierung von Endothelzellen → Verstärkung der Thrombinbildung

Heparin-Neutralisierung und Thrombinbildung (s.o.) → Thrombozytopenie und mit thrombotischen Ereignissen → lebensbedrohliche Situationen, Verlust von Extremitäten, etc möglich.

Ursache wahrscheinlich eine Punktmutation des IgG-Fc-Rezeptors assoziiert mit einer verminderten Phagozytose des PF4-Heparin-Komplexes: stärkere, rezeptor-vermittelte Aktivierung des Thrombozyten eine verminderte Eliminierung des PF4-Heparin-Komplexes (vermehrte Bildung des Antigen-Autoantikörper-Komplexes) Gerinnungsgleichgewicht zugunsten der prokoagulatorischen Seite verschoben

	trotz niedriger Thrombozytenzahlen bei isolierter HiT II selten Blutungen: bei Patienten mit schwerer Thrombozytopenie bei Septikämie bei urämische Thrombozytopathie.
	paradoxe Thrombosen (Thrombosen trotz niedriger Thrombozytenzahlen): Thrombosen können auch nach Absetzendes Heparins unter sich wieder normalisierender Thrombozytenzahl entstehen überwiegend venöse, selten arterielle Thrombosen (Verhältnis 5:1) Lokalisationen: tiefe Beinvenenthrombose Lungenembolie arterielle Thrombosen in den Extremitäten Myokardinfarkt Schlaganfall Sinus-Venen-Thrombose Mesenterialvenen und -arterien-Verschlüsse Amputationen in 5-6% der Fälle notwendig
	seltenere Manifestationen: Heparin-induzierte Hautläsionen: schmerzhafte lokale erythematöse Hautplaques Hautnekrosen im Bereich der Heparin-Injektionsstelle hämorrhagische Nebenniereninfarkte akute systemische Reaktionen arterielle und venöse Thrombosen an ungewöhnlichen Lokalisationen

	HIT Typ I	HIT Typ II
Beginn	Thrombozytenabfall in Frühphase einer Therapie (erste 4 Tagen)	typischerweise zwischen dem 5. und 14. Tag der Heparingabe früherer Abfall von Thrombozyten bei mit Heparin vorexponierten Patienten
Thrombozytenabfall	nicht progredient in den ersten ein bis zwei Tagen der Behandlung meist bei der Behandlung mit unfraktioniertem Heparin (UFH) bei circa 25% der Patienten kommt es zu einem geringen Abfall der Thrombozytenwerte (<30%) Abfall ist in aller Regel deutlich geringer als 50% des Ausgangs-wertes und nur selten Werte <100 Thrombozyten/nl Thrombopenie bildet sich auch unter Behandlung mit Heparin zurück	Jeder Thrombozytenabfall auf weniger als 50% des Ausgangswertes bzw. auf absolute Werte <100 Thrombozyten/nl muss - in Abwesenheit von anderen Gründen einer Thrombozytopenie - solange als HiT II angesehen werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. in weniger als 10% der Fälle Werte unter 20 Thrombozyten/nl bei 5 % der Betroffenen Werte <15 Thrombo-zyten/nl
Thrombosen	führt i.d.R. nicht zu Thrombosen	unter Thrombozytenabfall Gefäßverschluss bei 50-75% der Patienten
Heparin-Therapie	Fortführung unter engmaschiger Kontrolle möglich	Heparin-Therapie umgehend einstellen

	disseminierte intravasale Verbrauchskoagulopathie (DIC)
	akuten Lungenembolie (massive Thrombinbildung → Thrombozytenverbrauch)
	akute Autoimmunthrombozytopenie (siehe Thrombozyten-Antikörper)
	medikamentinduzierte Thrombozytopenien
	durch Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitor induzierte Thrombozytopenie
	thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP)
	unspezifischen Thrombozytenaktivierungen durch Immunkomplexe
	Posttransfusionspurpura
	neonatale Alloimmunthrombozytopenie
	diabetischen Ketoazidose (hyperaggregable Thrombozyten)
	bakterielle Endokarditis (septische Emboli)

	bei begründetem Verdacht auf HiT II muss Heparin umgehend abgesetzt werden.
	bei weiter bestehender Indikation zur Antikoagulation stehen folgende Präparate zur Verfügung: Danaproid-Natrium (Orgaran®): Heparinoid Kreuzreaktionen mit Heparin sind in seltenen Fällen möglich! hemmt den Faktor Xa und in geringem Ausmaß Thrombin engmaschige Überwachung der Thrombozyten! klinisch aufmerksam auf Thromb-Embolien unter Therapie achten Halbwertszeit: ca. 25 h Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100% Therapieüberwachung mittels Faktor Xa-Aktivität  Lepirudin (Refludan®): rekombinantes Hirudin-Präparat direkter Thrombininhibitor Therapie: Bolus 0,4 mg/kg KG, dann Dauerinfusion 0,15 mg/kg KG zu mehr als 90% renal ausgeschieden (CAVE: Niereninsuffizienz!)
	Marcumar: CAVE: Vitamin-K-Antagonisten können bei HIT-Patienten ebenfalls paradoxe Thrombosen auslösen  →  V.a. bei Therapiebeginn vorübergehenden Steigerung des prokoagulatorischen Potentials (u.a. Protein C-Mangel) Therapie erst nach Normalisierung der Thrombozyten möglich

	Blutbild, klein
	Heparin-Therapie
	Gerinnungs-Diagnostik

Greinacher, Andreas: Heparininduzierte Thrombozytopenie; Dtsch Arztebl 2003; 100(34-35): A-2220 / B-1850 / C-1753